四院士 ：以证据回应质疑 尽快重启上市后再评价


在此次疫情防控救治中 ，中医药发挥了独特价值与重要作用 ，进一步证明了中医药的有效性 。而不久前国家药品监督管理局发布的2019年度国家药品不良反应监测年度报告 ，则进一步证明了中药的安全性 。该报告显示 ，在临床发生的不良反应中 ，按照怀疑药品类别统计 ，化学药品占84.9% 、中药占12.7% 、生物制品占1.6%，无法分类占0.8% 。其中 ，不良反应药品中的中药占比已从2015年的17.3% 、2016年的16.9% 、2017年的16.1% 、2018年的14.6% ，下降到2019年的12.7% ，连续第五年呈下降态势 。


《经济参考报》记者就此采访了四位中医药院士 ，包括天津中医药大学校长 、中国工程院院士张伯礼 ，中国中医科学院院长 、中国工程院院士黄璐琦 ，中国中医科学院首席研究员 、广安门医院主任医师 、中国科学院院士仝小林 ，国医大师 、北京中医药大学教授 、中国科学院院士王琦 。


这些院士均表示 ，中药不良反应率连续五年下降 ，是中药安全性 、中医药传承创新发展取得新成效的证明 ，是中医药界 、政府和社会各界共同努力的结果 。相关专家呼吁 ，尽快重启 、支持鼓励中药企业积极参加中药上市后再评价工作 ，同时积极推进符合中医药自身特色的药品评价标准体系建设 。


黄璐琦 ：传承创新 以证据回应质疑


黄璐琦院士表示 ，药品不良反应 ，是指合格药品在正常用法用量下用于预防 、诊断 、治疗疾病或调节生理机能时出现的与用药目的无关的有害反应 。不良反应是药品固有属性 ，所有药品都可能发生不良反应 。中药是药 ，也不例外 。对于一个中药品种而言 ，尽可能详尽地发现其不良反应 ，才能更好地把握其安全性 ，在临床上才能知道应该如何使用 、在什么情况下避免使用 ，才能够更好地发挥其疗效 ，这是中药品种健康发展的基石 。


黄璐琦表示 ，近年来 ，中药安全性提升明显 ，中药不良反应率整体下降 。在总体报告数量上升的前提下 ，中药从2013年起 ，连续3年占比17.30% ，之后一路调头向下 ，到2019年降至12.7% 。而应注意的是 ，2013年到2017年 ，中药行业产值迅猛增长 ，临床用药占比不断扩大 ，虽然2017年之后增幅有所回落 ，但整体不良反应占比一直在下降 。可见 ，这一趋势是真实的 。


而对于不良率降低的原因 ，黄璐琦认为是中药行业多年来持续开展安全性评价与研究 、注重中药安全性风险防控的结果 。他表示 ，在国家药监局科学监督下 ，在国家中医药管理局大力推动下 ，学术界和医疗机构积极开展临床药品的合理使用的培训 ；企业对药品质量严格把关 ，提升质量标准 ；国人对中药安全性的理解和认识也在不断提高 。


同时 ，中药行业大量投入 、持续加强基础和临床研究更是安全性提升的关键 。“中药产业链很长 ，相比于化药 ，需要控制风险的环节更多 ，中药行业近年来从资源 、制剂 、质量标准 、运输存贮到临床用药都开展了大量研究 ，中药制药装备的升级改造也开展得较好 ，不少制药企业都实现了生产线的全自动化和智能化 。”黄璐琦说 。


以中药注射剂为例 ，根据2016年相关报告显示 ，在中药给药途径分布中 ，注射给药占比高达53.8% ，但到了2019年 ，中药不良反应/事件报告按照给药途径分布 ，注射给药占比已降至45.5% 。


对此 ，黄璐琦表示 ，中药注射剂给药占比从2014年开始下降 ，到目前已持续6年 。中药注射剂是中药行业充分利用现代制药技术 ，提升制剂水平 ，扩展给药途径的有益探索 ，有效地提高了中医药应对急 、危 、重症的水平。如在武汉开展新冠肺炎救治过程中 ，就使用了喜炎平 、血必净 、参麦 、痰热清等注射液 。


目前社会中仍有一些人对中医药抱有否定态度 ，对此 ，黄璐琦认为 ，毋庸讳言 ，中药总体来说研究基础较薄弱 ，具有国际影响力的有效性循证证据较少 ，中药行业也已意识到这一问题 。开展中药的循证评价 ，产出高级别 、高质量的循证证据 ，以证据回应质疑 ，是中药创新发展的必然选择 。为落实《中共中央国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》中提出的“加快中医药循证医学中心建设” ，2019年 ，受国家中医药管理局委托 ，中国中医科学院成立了中国中医药循证医学中心 ，就是要借助中国中医科学院的专家优势 ，联合国内各大科研机构 ，为中医药的有效性和安全性提供循证医学的依据 。可喜的是 ，目前已有一批高级别 、高质量的中药有效性循证证据，已经证明了中药在重大疾病 、常见病 、疑难杂症的防治上是有显著疗效的 。比如 ，在预防和治疗心脑血管病 、感染性疾病 、内分泌疾病等方面 ，在治疗恶性肿瘤提高患者生存质量 、延长中位生存期 、防止恶性肿瘤复发转移等方面 ，中药是有优势的 。


“药品的安全性研究没有终点，永远在路上 ，中药行业仍需加大研究力度 ，建立不良反应常态化研究和监测机制 ，不断提高中药的安全性 ，为中医药行业健康发展 、百姓用药安全而努力 。”黄璐琦说 。


仝小林 ：鼓励中成药上市后再评价


仝小林院士表示 ，中医药发展过程中 ，要有效利用药品不良反应监测相关结果 ，及时发现问题并做出调整 ，以进一步提高中医药疗效和安全性。他强调 ，使用中药过程中 ，最重要的是掌握好适应证与使用时机 。如果适应证用不对，就算是好药也可能会出现不良的毒副反应 ；有时适应证虽然掌握好了 ，但如果应用时间不对 ，如应用时间过长，也会导致有些累积性的不良反应出现 。


“中药讲究配伍 ，不同中药配合使用以及中药和西药并用时的相互作用 ，还需要进一步深入研究 、了解 。”仝小林表示 。他举例说 ，有一些疾病单纯中药治疗可以解决问题 ，但同时合并多种慢性复杂性疾病 ，如高血压、糖尿病等病症，常常存在西药 、中药同时服用 ，这时就需要注意中西药之间相互作用问题 ，监测药物的不良反应能够提高临床用药的安全性 。


同时 ，中医要治病 ，不是要把药用尽才能彻底治好 ，而是强调“大毒治病 ，十去其五” 。在治疗后期就可以逐步减少用药量 ，这其中有很多讲究 。对药物的应用进行全程监测 ，也有助于体现中药用药的这些原则 ，有利于提高疗效。


“另外 ，古代中药剂型较少 ，主要是以丸散膏丹为主 ，现代中药剂型则比较多，这是与古代中药不同的地方 。不良反应监测本身是对病人负责 ，也是对中医药发展负责 。”仝小林说 。此外 ，对于一些特殊体质的患者人群 ，通过监测不良反应进行及时提示 ，然后汇总反馈 ，也可以减少特殊人群的药物不良反应发生率 。


对于部分中药产生不良反应的问题 ，仝小林认为 ，这些药品中有一些是早期上市的药品 ，当时对药物的配方配伍 、剂量 、不良反应评价不够全面 ，还需要进一步梳理 。


另外 ，仝小林认为 ，除中医师以外 ，部分西医医师在临床中也会应用到中成药 ，对于这部分医师进行培训也非常重要 。掌握好适应证 ，才能用对药物 ，减少不良反应发生 。“例如中药中的补益剂 ，需要对照适应证 ，否则人参同样也可能成为‘毒药’ 。”仝小林举例说 。


仝小林介绍 ，从中西药两者来说 ，西药的针对性较强 ，相对靶点集中 ，不仅疗效明确 ，可能产生的不良反应也相对较明确 。中医药治病更强调从整体出发 ，中药本身因为成分复杂、靶点较多，不仅疗效评判复杂 ，可能产生的不良反应也难以确定 。“要注意的是 ，中药 、西药有效性的评价标准不尽相同 。以老年病为例 ，一个补肾的中药可能会涉及泌尿系统和生殖系统，可能一种中药会对多个系统同时起到作用 ，例如会对抗衰老 、提高免疫功能 、改善内分泌环境都起到一些积极作用 ，所以说这是一个相对比较综合的作用 。而对于西药而言 ，其有效性评价标准相对比较单一 。因此 ，不能把中药 、西药的评价标准简单等同起来 ，应建立符合中医药自身发展规律和特色的药品评价体系 。”


仝小林建议 ，应鼓励中药企业在产品上市后积极进行再评价 。通过循证医学依据对中成药准确评价评估 ，有助于相关药品进入医疗指南 。这将对企业生产 、销售定位有明显指导意义 ，对于医生用药也会有指导意义 。他建议 ，国家应统筹安排 ，尽快落实政策 ，鼓励中药企业积极参加药品上市后再评价工作 。


张伯礼 ：应客观正确评价中药注射剂


张伯礼院士在接受《经济参考报》记者采访时表示 ，在此次抗疫中 ，以血必净注射剂为代表的一系列中药注射剂得到了广大中医和西医呼吸和重症专家的认可及推荐 ，也取得了有说服力的循证证据 。近日国家药监局发布2019年度国家药品不良反应监测年度报告 ，更让人们对中药注射剂安全性有了更多的正面认识 。


值得一提的是 ，国家药监局的这份报告指出 ，在所有注射剂报告中 ，中药注射剂仅占9.1% 。


张伯礼表示 ，中药不良反应占比连续五年下降 ，是中医药传承创新发展取得新成效的证明 ，是中医药界 、政府和社会各界共同努力的结果 。他进一步呼吁 ，医学界及社会各界客观正确评价中药注射剂 ，为中医药传承精华 、守正创新创造更好的条件 。


张伯礼表示 ，近年来 ，受中成药“限方” 、修订说明书 、医保支付限定范围 、重点监控等政策影响 ，中药注射剂频频受挫 ，临床应用大受影响 。同时有些人士 、媒体夸大中药注射剂质量安全等问题 ，使人们对中药注射剂产生了很大误解 。但自新冠疫情发生以来 ，党中央 、国务院多次强调坚持中西医结合治疗 ，国家版《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行）》迄今已发布至第七版 ，多个中成药获推荐 ，包括血必净 、热毒宁 、痰热清 、醒脑静 、喜炎平等多个中药注射剂 ，尤其是血必净注射液列入国家新冠肺炎诊疗方案 ，并获得了钟南山院士 、邱海波等西医著名专家的推荐 。


如有的患者氧合水平比较低 ，血氧饱和度波动 ，这种情况下 ，尽早使用生脉注射液 、参麦注射液 ，或服独参汤 ，往往一两天后患者的血氧饱和度就稳定了 ，再过一两天 ，氧合水平就上去了 。炎性因子风暴加重炎症反应 ，也是由轻症转重的关键 ，使用清热凉血的血必净注射液 ，对控制炎性反应综合征有明确作用 。有些患者肺部感染控制不佳或吸收慢 ，加注热毒宁注射液 、痰热清注射液 ，就可以和抗生素起到协同效应 ，很多患者这样被治愈了 。在武汉市金银潭医院 、武汉市肺科医院 、华中科技大学同济医学院附属协和医院的重症患者 ，都是中西医联合会诊 ，较多患者使用了中药注射剂 ，取得了很好效果 。


他介绍说，在这次新冠肺炎疫情防控中 ，救治与科研同步进行 ，取得了一系列的科研成果 ，有扎实的证据证明中药注射剂的有效性和安全性 。以血必净注射剂为例 ，2020年1月21日 ，为尽快攻克新冠肺炎有效治疗药物缺乏的难题 ，基于既往大量重症疾病领域的研究证据 ，由广州医科大学附属第一医院为研究负责单位 ，钟南山院士担任研究负责人 ，作为“抗新冠肺炎潜在药物研究”的系列项目之一 ，紧急立项启动了“血必净治疗新冠肺炎疗效的前瞻性队列研究” 。经由15个省市的28家定点医院组成的研究团队 ，在救治一线2个月内收集了276例新冠肺炎病例数据 。结果显示 ，血必净可以显著抑制新冠病毒诱导的炎症因子风暴或者炎症反应 。基础实验也证实血必净具有一定的外抗病毒作用 ，并能显著抑制SARS-CoV-2诱导炎症因子IL-1β 、IL-6 、MCP-1的mRNA的过度表达 ，具有剂量依赖关系 。基于一系列的科研成果 ，“血必净注射液治疗新型冠状病毒感染的肺炎疗效的临床和机制研究”项目荣获天津市科学技术奖抗击新冠肺炎疫情特别奖一等奖 。


张伯礼指出 ，中药注射剂近十几年来发展非常不平衡 。有一批品种认真落实药品评价中心发布的七个文件要求 ，对产品的原料溯源 、工艺优化 、质量标准 、生产监控 、临床评价等进行了全面研发改进 ，药品品质得到了明显提高 ，这也从历年发布的安全信息中得到印证 。希望今后对于中药注射剂安全性有保证 、临床疗效确切的 、生产质量有保障的产品要推荐合理使用 ，纳入医保范围 。而对安全 、疗效无保证的要坚决淘汰 。要加快推进中药注射剂上市后再评价工作 ，对于临床多年实践有效且经过安全评价的中药注射剂 ，考虑其对于重危患者在关键时刻是能救命的 ，应该予以积极推广使用 。同时也要褒贬分明 ，分类管理 。他认为 ，目前市场上有约近三分之一的中药注射剂工艺技术落后 、安全疗效无保证 ，应该果断淘汰 ；有三分之一的需要按照要求补课 ，并限期完成 。


“相关机构发布政策后 ，长达十几年不去评估 ，任凭好坏不分 ，鱼目混珠 ，甚至有‘劣币驱良币’的现象 ！不能再这样继续下去了 ，是时候整改了 ！”张伯礼大声疾呼 。


王琦 ：建立符合中医药自身规律的质量标准体系


“国家药监局发布的这个报告以及此次中医药在抗疫中的表现再一次证明 ，中医药不仅有效而且安全 ，有利于我们进一步增强对中医药发展的自信 ，有利于全社会形成支持中医药发展的良好氛围 。”王琦院士在接受《经济参考报》记者采访时如此表示 。


对于中医药发展本身 ，王琦认为 ，应尊重历史 、尊重事实 、尊重自身规律 、尊重科学公信度 ，在此基础上建立中医药质量标准体系 。


尊重历史方面 ，王琦表示 ，对中华民族的生命健康维护和重大疾病的诊疗 ，中医药有悠久的历史和机理 。就从大型疫病来说 ，我国自西汉以来就发生过321次大的流行性疫病，但人口却未因疫病的发生而大幅度减少 ，原因之一则是中医药的重大作用 。


同时，王琦表示 ，2011年 ，中国两部中医古籍文献《黄帝内经》 、《本草纲目》入选联合国教科文组织《世界记忆名录》 ，评审委员会对两部文献的独创性 、历史价值 、科学价值 、文化价值等方面给予了充分肯定和极高评价 ，这也是世界层面对中医药历史辉煌成就的肯定 。


尊重事实方面 ，王琦指出 ，中医药在一些外界人看来有些神秘 ，但2015年 ，中国中医科学院首席研究员屠呦呦 ，因从中医药古典文献中获取灵感 ，先驱性地发现青蒿素 ，开创疟疾治疗新方法 ，获得诺贝尔生理学或医学奖 ，被认为是挽救了千万人的生命 。此次新冠肺炎疫情治疗的全流程中 ，中医药全程介入 ，达到了超预期的效果 ，这些都是中医药重要性的事实见证 ，这些事实需要我们尊重 。


尊重自身规律方面 ，王琦表示 ，应尊重中医药的升降浮沉 、性味归经 、寒热温凉理论 ，这些与西医有很大区别 。


“但区别不是否定的前提 。”王琦说 ，例如从西医角度 ，西瓜含有蛋白质 、水 、糖等 ，生姜含有辣素等 ，但从中医角度 ，西瓜则属“凉” ，生姜则属“温” ，而针对不同体质人群 ，则会产生不同效果 。另一个例子则是肺 ，西医最近的研究发现 ，肺除了是呼吸器官外 ，还是人体重要的造血器官 ，这在一定程度上验证了中医“肺朝百脉”之说 。


尊重科学公信度 。王琦表示 ，中医药讲究尊重自身规律 ，同时也需要世界认同 。应吸收最好最先进的技术 ，建立符合中医药自身规律的中药质量标准体系。


在此基础上 ，王琦呼吁 ，我们应该尊重前人的智慧 ，尊重他们留下的这份宝贵遗产 。要尊重中华民族 、民族自身的原创成果 ，要树立文化自信 ，而不是发出不和谐之音贬低甚至抹黑中华民族的瑰宝 。